恶性肿瘤是目前威胁人类健康的重要疾病之一。当前治疗癌症的最主要手段主要为外科手术、放疗、化疗及靶向治疗等，但这些治疗手段均具有不同的局限性，整体治疗效果欠佳，换着的长期生存率低。肿瘤的免疫治疗是近年来研究进展非常迅猛的一种治疗方式，即通过重新启动并维持肿瘤-免疫循环，恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应，从而控制与清除癌细胞的一种治疗方法。癌症疫苗是一种主动免疫疗法，是肿瘤免疫疗法领域的重要组成部分，通过刺激或恢复人体自身的免疫系统，来防止癌症发展或杀灭现有的肿瘤 。癌症疫苗主要包括细胞疫苗、DNA 疫苗、mRNA 疫苗、多肽疫苗、树突状细胞疫苗、纳米疫苗等。随着众多mRNA新冠疫苗在控制全球疫情方面发挥巨大作用，mRNA技术也再全球引起越来越多的关注。因此，在对抗实体瘤方面，部分研究学者将目光聚焦在mRNA疫苗领域，这也是无癌家园小编今天要讲的主角！
mRNA技术属于新一代的免疫疗法，其中文意思是“信使核糖核酸”，mRNA是一种天然分子，能向人体细胞发出指令，然后制造靶蛋白或抗原，从而激发出人体的免疫反应。用mRNA技术开发肿瘤疫苗的优势，在于很容易能同时表达20个以上的肿瘤抗原，因此格外适用于癌症的个体化治疗，即使是很小的肿瘤样本组织，也可以采集到所有的抗原信息，从而定制个性化肿瘤疫苗。
肿瘤病灶完全缓解，mRNA疫苗联合CAR-T狙击实体瘤
BioNTech公司开发的BNT211是靶向实体瘤的新一代CAR-T疗法。它将靶向CLDN6抗原的CAR-T疗法与表达CLDN6抗原的mRNA疫苗CARVac（这是一种独特的CAR-T细胞扩增mRNA疫苗）相结合。在2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）会议上，研究人员更新了关于CLDN6 导向的 CAR-T 细胞疗法 BNT211 无论是否添加 CLDN6 编码 mRNA 疫苗 (CARVac)治疗CLDN6 阳性复发/难治性实体瘤患者的1/2a 期试验结果，显示出令人鼓舞的活动迹象和可控的安全性。数据截止到2023年3月10日，在17例接受 BNT211 联合或不联合 CARVac 治疗的可评估患者中，总客观缓解率（ORR）为 41%，疾病控制率（DCR）为65%。1 名接受治疗的睾丸癌患者获得了手术完全缓解。还有5例患者达到部分缓解（PR），其中 4 例为卵巢癌患者，1 例为其他肿瘤类型。此外，3名患者达到病情稳定（SD）。在2022年ESMO大会上公布的数据显示，共纳入了22例患者（其中21例患者可评估疗效）。肿瘤指征包括睾丸癌（n=13）、卵巢癌（n=4）、子宫内膜癌（n=1）、输卵管癌（n=1）、肉瘤（n=1）、胃癌（n=1）和1例肿瘤原发不明。截止2022年8月16日，对21例可评估患者的疗效评估显示，最佳总缓解率 为 33%，疾病控制率为 67%，其中1例完全缓解（CR）、6例部分缓解（PR）和7例患者病情稳定（SD）。这意味着，超过60%的患者病情控制稳定或显著缩小30%以上，甚至完全消失！
更新数据显示：截至2023年3月10日，在13例生殖细胞肿瘤患者中有3例患者有持续的临床获益。其中1例幸运的患者在单独使用 BNT211 时获得持续完全缓解（CR）。如何寻求个性化癌症疫苗及CAR-T治疗>>想寻求个性化癌症疫苗治疗或预防复发的患者，在经济条件允许的情况下，可以先将病理报告、治疗经历及出院小结等资料提交至无癌家园医学部（400-626-9916）进行初步评估。
此外，目前无癌家园医学部的CAR-T疗法临床试验急招B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、T细胞白血病（T-ALL）、急性白血病、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、胃癌、结直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、间皮瘤等癌种！
国内首款！个性化肿瘤新抗原疫苗LK101注射液获批临床！
2023年3月15日，据国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网显示，北京立康生命自主研发的个性化肿瘤新抗原疫苗——“LK101注射液”的新药临床试验申请（IND）获批（受理号：CXSL2200612），用于治疗晚期实体瘤。据无癌家园获悉，这款产品是国内首个获批进入临床阶段的个性化肿瘤新生抗原疫苗，也是首个获批进入临床阶段的完全个性化的mRNA编辑产品，是国内mRNA肿瘤疫苗领域的里程碑事件。2022年12月22日，LK101注射液提交新药临床研究申请（IND）并获受理。这款个性化肿瘤新生抗原疫苗采用的是mRNA-DC（mRNA-树突状细胞）疫苗的形式，通过编码肿瘤新生抗原的mRNA体外转染树突细胞疫苗，兼具了mRNA疫苗和DC疫苗的优势。这款疫苗不仅安全性高、耐受性好，还能使患者获得长期的抗癌效应。在2018年国内开展的LK101注射液治疗术后肝癌患者的临床试验中显示，LK101 注射液具有良好的安全性和耐受性，且未出现I级以上与药物相关的不良反应，所有患者均检测到体内抗肿瘤新生抗原免疫反应的激活；实验组受试者术后复发率和生存率均表现出明显优势。针对HPV阴性头颈癌患者，个体化新抗原疫苗TG4050表现优异
在2023年ASCO大会上，Transgene和NEC公司发布了关于个体化新抗原癌症疫苗TG4050治疗HPV阴性头颈癌患者的1期临床试验的新数据。分析显示，试验中所有接受TG4050治疗的患者都产生了特异性免疫反应，正如额外免疫学测试的结果所证明的那样，并迄今为止保持无病状态。TG4050 是一种针对实体瘤开发的个体化免疫疗法，基于病毒载体个体化免疫治疗平台技术，并由NEC长期积累的人工智能（AI）专业知识提供支持。值得一提的是，此次公布的数据显示，即使是已经被确认为PD-L1阴性或低表达的患者，也同样有理想的表现。截至2023年5月，头颈癌1期试验中已有32例患者进行了随机分组。所有接受TG4050治疗的16例患者保持缓解状态，中位随访时间为10.4个月。而对照组中有2例具有相似特性的患者产生复发，另外2例患者也表现出生化复发的迹象。至今为止，该疫苗展现良好耐受性，没有相关严重不良事件的发生。Transgene和NEC计划该试验将在2024年中期实现18个月的中位随访，并进一步准备在2023年下半年启动头颈癌II期辅助试验。疾病控制率为71.4%！个性化癌症疫苗对泛癌种晚期实体瘤疗效显著
浙江邵逸夫医院研究团队设计了一种基于肽的新生抗原疫苗iNeo-Vac-P01，并进行了一项前瞻性临床试验，共纳入22例标准治疗失败的泛癌种晚期实体瘤患者。利用iNeo人工智能疫苗设计平台、个体化多肽药物制备及质控体系为每例患者定制了iNeo-Vac-P01疫苗。经治疗后，结果显示，22例晚期恶性肿瘤患者中，20例无不良反应发生或有轻微不良反应。疾病控制率为71.4%，中位无进展生存期为4.6个月而中位生存期中位数未达到。研究表明，对于晚期实体瘤患者来说，iNeo-Vac-P01单药治疗是可行且安全的。它可以诱导T细胞介导的针对肿瘤新生抗原的免疫应答，可能具有良好的抗肿瘤疗效。2022年9月29日，《Frontiers in Immunology》杂志发表了一项临床研究，结果显示，如果晚期泛癌种患者在接受iNeo-Vac-P01治疗前6个月进行局部射频消融治疗（RFA），则能够进一步改善肿瘤微环境并提升临床疗效。该研究共纳入28例癌症患者，其中10例在接种疫苗前6个月接受了RFA治疗（A组），18例未接受RFA治疗（B组）。与B组相比，A组患者的中位无进展生存期（4.42个月 vs 2.82个月）和中位总生存期（20.18个月 vs 10.94个月）均显著延长。为进一步评估iNeo-Vac-P01的应用能否改善RFA治疗后患者的临床反应，在试验中接受RFA联合iNeo-Vac-P01治疗的患者（A组）与同期接受RFA治疗的结直肠癌患者（B组）进行比较，结果显示：联合治疗的A组中位总生存期为21.27个月，而B组为11.55个月，结果表明在接受RFA后接种iNeo-Vac-P01疫苗能够显著改善结直肠癌患者的总生存期！NEO-PV-01疫苗连破肺癌、膀胱癌、黑色素瘤，显著延长生存期
Neon公司开发的NEO-PV-01是一种“量身定制”的个体化新抗原疫苗。在早期临床试验中延长了黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）和膀胱癌患者的无进展生存期。这一结果，揭示了癌症疫苗这一创新免疫治疗模式的潜力。该研究发表在2020年的《Cell》杂志上，研究展示了首个开发标签的肿瘤个性化新抗原疫苗NEO-PV-01与PD-1抗体联用治疗晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌或膀胱癌患者的 Ib 期临床试验结果。据了解，NEO-PV-01疫苗是根据每个患者独特的肿瘤基因突变点个性化定制的。其原理是，将NEO-PV-01输注到人体后，可以激活人体内的T细胞，产生抗肿瘤免疫反应，从而杀伤肿瘤细胞。临床数据显示9个临床中心共招募82例至少接受过一剂nivolumab 治疗的受试者，其中60例患者接受疫苗治疗，包括27例黑色素瘤，18例非小细胞肺癌，15 例膀胱癌。
截止到2019年8月，根据至少随访12个月的数据，研究人员分析到：
1.客观缓解率：
黑色素瘤：59％（39％~78％）；
非小细胞肺癌：39％（17％~64％）；
膀胱癌：27％（8％~55％）
2.中位无进展生存期：
黑色素瘤：23.5个月；
非小细胞肺癌：8.5个月；
膀胱癌：5.8个月
3. 1年内的总生存率：
黑色素瘤：96％（76％~99％）；
非小细胞肺癌：96％（76％~99％）；
膀胱癌：67％（38％~85％）
历史数据表明，nivolumab单药治疗，在黑色素瘤患者中达到的PFS为3~7个月，非小细胞肺癌患者为2~4个月，膀胱癌患者为2~3个月。试验结果表明，与nivolumab单药治疗的历史数据相比，组合疗法在这三种癌症患者中均显著延长了生存期。
癌症治疗是一场持久战和攻坚战，要从防治癌症的复发和转移开始。对于中远期预防肿瘤复发，除了加强体质、定期检测、中医药调养等，个性化新抗原癌症疫苗（尤其是树突状细胞疫苗）将是一个新的有效预防措施。肿瘤病灶完全消失，mRNA疫苗让胰腺癌患者无癌生存3年！
近日，发表在《自然》的一项最新研究发现，一种新的mRNA个体化新抗原疫苗，在治疗胰腺癌的I期临床研究中，表现出良好的安全性和出色的疗效。50%接受肿瘤切除后的胰腺癌患者在接种定制疫苗的18个月后没有复发迹象。外界专家称，在经过30年的失败经历后，这是胰腺癌mRNA疫苗第一个可证明的成功试验，尽管仍处于初步阶段，但这一发现具有里程碑意义。BNT122是个体化新抗原mRNA疫苗，当细胞发生癌变时会产生新抗原，而正常细胞中不会产生，这就致使人体的免疫系统可以识别这些新抗原并且对它们产生免疫反应。然而很多肿瘤细胞中这种新抗原的表达水平很低，不足以激发人体免疫系统产生强烈的免疫反应。在此项临床试验中，19例胰腺癌患者采取手术切除后接受阿替利珠单抗，继而8剂疫苗，再接受改良FOLFIRINOX化疗12个周期，最后再接受1剂疫苗加强。初步结果显示，16例患者（84%）在手术后9.4周接种了BNT122，50%（8/16）的患者检测显示诱导出新抗原特异性T细胞。在中位随访时间为18个月时，获得新抗原特异性免疫反应患者的无复发生存期（RFS）显著长于无疫苗激发免疫反应的患者。获得免疫反应组中位RFS尚未达到，未获得免疫反应组中位RFS为13.4个月。这表明有50%的患者18个月后无复发！获突破性疗法认定！mRNA疫苗让黑色素癌复发或死亡风险下降44%
在2023年ASCO会议上，Moderna和MSD公布了一项最新结果，证明当mRNA疫苗与Keytruda (帕博利珠单抗，pembrolizumab) 联合使用时，可改善远处无转移生存期 (DMFS)。在KEYNOTE-942研究中，联合研发的基于患者肿瘤DNA的个体化治疗mRNA-4157/V940疫苗，将高危III/IV期黑色素瘤患者的远处转移或死亡风险降低65% (HR=0.347) ，与Keytruda联合使用时与单独使用 Keytruda 相比，报告的不良事件和安全性与之前的发现一致。正在进行的随机、开放标签 IIb 期试验的结果于 2022 年 12 月首次公布，其结果足以让美国食品和药物管理局 (FDA) 授予突破性疗法认定，欧洲药品管理局(EMA)为联合疗法授予优先药物 (PRIME) 称号。两家公司计划在 2023 年启动一项 III 期研究，调查该组合作为高危黑色素瘤患者的辅助治疗。这些结果进一步说明了个体化新抗原疗法有可能成为治疗黑色素瘤和其他癌症的新前沿疗法。
早在2023年2月23日，默沙东宣布，在研mRNA癌症疫苗mRNA-4157/V940联合Keytruda组合疗法获美国食品药品监督管理局（FDA）授予突破性疗法认定，用于高危黑色素瘤患者接受完全切除术后的辅助治疗，与单独使用Keytruda相比，联合疗法能使患者的复发或死亡风险降低44%。
小编有话说
目前，以新抗原为基础的肿瘤疫苗临床试验正在如火如荼地开展，在不同肿瘤类型中取得疗效突破的好消息也不断传来。个性化新抗原肿瘤疫苗已经在延长晚期实体瘤患者生存期方面展现了不错的实力。
随着肿瘤和免疫相互作用机制的深入理解，肿瘤新抗原疫苗将开启精准治疗的新时代。尽管个性化新抗原肿瘤疫苗的研发和应用还存在诸多的挑战，但是随着对新抗原预测研究的持续深入和验证数据库不断积累，以及树突细胞疫苗、mRNA疫苗等不同路径的尝试已经在临床上得到积极验证，新抗原肿瘤疫苗的研发脚步正在不断加快，预计未来几年将迎来飞速发展，给广大肿瘤患者带来福音。相关文章：你听说过治疗性癌症疫苗吗？10款新型疫苗有望成为拯救癌症患者的希望！
癌症有可能被肿瘤疫苗攻克吗？YES！多款树突细胞疫苗迎来井喷时代！重大突破！癌症有可能被新型疫苗终结？无癌时代离我们越来越近！
拓展阅读
除了上述提到的个性化新抗原疫苗外，还有：
1. CAR-T疗法：CAR-T疗法（嵌合抗原受体T细胞免疫疗法）是一种治疗肿瘤的新型精准靶向治疗，只不过机制比PD-1更复杂。通过基因工程技术将T细胞激活，并装上定位导航装置CAR（肿瘤嵌合抗原受体），将T细胞这个普通“战士”改造成“超级战士”，即CAR-T细胞，专门识别体内肿瘤细胞，并高效杀灭肿瘤细胞，从而达到治疗恶性肿瘤的目的。
2. 肿瘤浸润淋巴细胞疗法：TILs疗法，相当于直接从战场上拉回有战斗经验的老兵，经过一轮“政治审查”和业务能力“大比拼”，把内奸、叛徒尽量剔除出去，留下战斗力最强的，提供补给，再重新送回战场继续战斗；
3. TCR-T疗法：相较于CAR-T疗法，TCR-T疗法在实体瘤治疗领域具备独特优势；
4. CTL疗法：利用癌细胞特有的、正常细胞上没有或者含量很低的蛋白质做诱饵，把外周血中那“万里挑一”的真正能抗癌的淋巴细胞，挑选出来，然后在体外进一步改良和扩增，然后回输给患者。
若想了解更多关于细胞免疫疗法的相关临床试验及临床技术请持续关注无癌家园（400-626-9916）。
参考文献
1.https://www.nature.com/articles/s41586-023-06063-y2.https://www.mskcc.org/annual-report/2021/brighter-outlook-pancreatic3.https://www.genengnews.com/topics/cancer/vaccine-boosts-car-t-cell-therapy-for-solid-tumors/无癌家园提醒癌友们国内细胞免疫治疗技术，包括CAR-T细胞（除上市的三款CAR-T外）、树突细胞疫苗、NK细胞、TILs细胞、TCR-T细胞治疗、癌症疫苗等技术均处于临床试验阶段，未获准在医院正式使用。国内患者可以参加正规临床试验，在医生的监管下使用，无癌家园网不推荐患者冒然尝试任何医疗机构和研发机构的收费治疗。